Su presidente ejecutivo, Albert Bourla, y su equipo superaron los cuellos de botella científicos y de fabricación no comprobados

WSJ

Pfizer Inc. estaba a meses de probar que su vacuna Covid-19 incluso funcionaría cuando el presidente ejecutivo Albert Bourla se involucró en un tenso debate de WebEx con su jefe de fabricación.

Era un día cálido de junio y Pfizer se apresuraba a desarrollar una nueva vacuna radical basada en una tecnología que nunca antes había sido aprobada. Bourla y su equipo eran tan optimistas que habían comprometido cientos de millones de dólares para construir una red de fabricación global.

Bourla, hablando desde su casa en los suburbios de Nueva York durante una de las reuniones dos veces por semana de Pfizer sobre el proyecto, le dijo al equipo que quería que aumentaran la producción comercial al menos 10 veces.

"¿Por qué no podemos hacer más y por qué no podemos hacerlo antes?" Preguntó el señor Bourla.

Mike McDermott, que supervisa la red de fabricación global de Pfizer, rechazó. Su equipo ya estaba trabajando furiosamente, dijo.

“Lo que estamos haciendo ya es un milagro”, dijo que le dijo al Sr. Bourla. "Estás pidiendo demasiado".

Incluso para los científicos farmacéuticos hastiados, lo que sucedió a continuación fue poco menos que milagroso. Los reguladores de salud de EE. UU. Autorizaron el viernes por la noche la vacuna Covid-19 desarrollada por Pfizer y su socio alemán BioNTech SE . La inyección ya se utiliza en el Reino Unido y será la primera que se administre en los EE. UU., Lo que coronará el desarrollo de una vacuna más rápido en Occidente.

La forma en que los fabricantes de medicamentos lograron la hazaña, reduciendo el tiempo típico de más de 10 años a menos de uno, se debe en parte a su apuesta por la tecnología basada en genes.

Como muestra la historia interna, también fue producto de un liderazgo exigente, que rayaba en lo irrazonable. Desde instar a los investigadores de vacunas a actuar con rapidez hasta presionar al personal de fabricación para que se aceleren, Bourla presionó a los empleados para que fueran más allá de sus propios objetivos ambiciosos para cumplir con el desafío de Covid-19.

Pfizer no pudo cumplir con todos los objetivos establecidos por su director ejecutivo. El Sr. Bourla quería que la vacuna estuviera lista para octubre y hasta 100 millones de dosis al final del año, suficiente para 50 millones de personas. En cambio, se producirá aproximadamente la mitad de eso.

Sin embargo, la compañía, que ha gastado más de $ 2 mil millones en el esfuerzo, logró más, más rápido, de lo que los expertos externos e incluso sus empleados creían posible. En una serie de entrevistas durante más de siete meses, los altos ejecutivos de Pfizer y otros gerentes arrojaron nueva luz sobre cómo tomó forma el proyecto de la vacuna.

Al comienzo de la pandemia, los funcionarios de salud de EE. UU. Advirtieron que las primeras vacunas no estarían listas hasta 2021. Los investigadores de vacunas de Pfizer pronosticaron inicialmente a mediados del próximo año como muy pronto.

Anteriormente, el programa de desarrollo de vacunas más rápido eran los cuatro años que se tardaba en fabricar la vacuna contra las paperas, autorizada en 1967. Después de obtener el visto bueno de Bourla, los investigadores de Pfizer pensaron que podían acortar el plazo a un año, más o menos.

Crucial para lo que consideraban un pronóstico ambicioso: la tecnología genética no probada perfeccionada por BioNTech, una pequeña empresa de biotecnología con sede en Mainz, Alemania, que ya se ha asociado con el gran fabricante de medicamentos para desarrollar una vacuna contra la gripe.

BioNTech quería fabricar vacunas a partir de ARN mensajero, o ARNm , las moléculas que llevan instrucciones genéticas que le dicen a las células qué proteínas fabricar.

Los investigadores de la empresa alemana pensaron que podrían usar la secuencia genética del coronavirus, que se había publicado recientemente, para sintetizar el ARNm que instruiría a las células a producir una versión inofensiva de la proteína de pico que sobresale de la superficie del virus.

Las proteínas de punta desanimadas impulsarían al sistema inmunológico de una persona a producir anticuerpos que podrían combatir el virus real.

A diferencia de los meses que lleva cultivar una vacuna en tubos de ensayo, diseñar una vacuna de ARNm sería rápido . BioNTech simplemente conectó el código genético de la proteína de pico en su software. El 25 de enero, el director ejecutivo de BioNTech, Ugur Sahin, diseñó él mismo 10 candidatos.

Los investigadores de la compañía crearían 10 posibles vacunas contra el coronavirus diferentes para un total de 20, cada una ligeramente diferente en caso de que un diseño funcionara mejor y de manera más segura que los demás.

Pero BioNTech, fundada en 2008 y con solo 1,000 empleados cuando golpeó la pandemia, necesitaba un gran socio para fabricar las vacunas para ensayos en humanos y potencialmente para personas de todo el mundo.

Durante una llamada telefónica del 1 de marzo, el Dr. Sahin propuso una colaboración para la vacuna contra el coronavirus con Kathrin Jansen, jefa de investigación de vacunas de Pfizer.

Muchos en la industria farmacéutica se mostraron escépticos con respecto al ARNm, que se había estado preparando durante mucho tiempo pero que nunca fue la base de un producto aprobado. El Dr. Jansen, conocido en la industria por ayudar a desarrollar Gardasil, la vacuna contra el cáncer de cuello uterino de Merck & Co, vio la promesa, en gran parte porque las vacunas de ARNm parecían producir respuestas inmunitarias más fuertes que las vacunas más antiguas.

“Esto es un desastre y está empeorando”, le dijo el Dr. Jansen al Dr. Sahin. "Feliz de trabajar contigo".

Bourla dio su visto bueno una semana después, en una de las primeras reuniones de liderazgo de Pfizer en el programa. Cuando los investigadores de vacunas en una reunión de seguimiento a mediados de marzo pronosticaron una vacuna contra el coronavirus a mediados de 2021, Bourla habló.

“Lo siento, esto no funcionará”, dijo. "La gente está muriendo".

Bourla exigió una vacuna para octubre, cuando parecía que una segunda ola de la pandemia estaría llegando a su punto máximo.

Al crecer en Grecia, Bourla nunca imaginó una carrera al frente de una de las mayores farmacéuticas del mundo. Se formó para ser veterinario. En Pfizer, Bourla se ganó una reputación por su amabilidad y sus logros, charlando alegremente con sus colegas y rescatando productos con problemas. Tomó el timón de Pfizer en 2019.

“Soy un verdadero creyente de que la gente realmente no conoce sus límites”, dijo Bourla en una entrevista. “Y, por lo general, tienden a subestimar lo que pueden producir”.

El liderazgo de Pfizer celebró reuniones de una hora los lunes y jueves sobre el programa de vacunas. Las llamadas de WebEx carecían de una agenda formal para que las discusiones pudieran fluir libremente. El Dr. Jansen y las otras dos docenas de colegas que se unieron se acostumbraron a que el Sr. Bourla instara a un progreso rápido.

Los investigadores de Pfizer y BioNTech que colaboraron a través de video buscaron reducir el número de candidatos a vacunas de 20. En tubos de ensayo, examinaron varias dosis y buscaron signos moleculares de efectividad y seguridad. BioNTech también probó los candidatos en ratones.

El tallado fue especialmente difícil, porque las vacunas de ARNm no eran productos probados y verdaderos. Los investigadores querían recopilar tantos datos como pudieran para fundamentar sus juicios. También tuvieron que moverse rápido.

Las vacunas normalmente se prueban en tres etapas, con la primera prueba en un número limitado de personas para garantizar que sean seguras. Para ahorrar tiempo, los investigadores tomaron medidas poco ortodoxas. En abril, presentaron sus planes para probar a un candidato con los reguladores, pero el papeleo estaba plagado de agujeros para los datos que necesitarían completar. Pfizer también combinó la segunda y tercera etapas. Y luego decidieron que deberían probar más de una versión de la vacuna. La empresa envió a la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos lotes de datos actualizados casi a diario.

El 12 de abril, los científicos eliminaron a 16 candidatos. No sabían elegir entre los cuatro restantes. Normalmente, los investigadores tardarían años en terminar las pruebas con animales antes de inyectar cualquier dosis en un humano. Pfizer no tuvo ese tipo de tiempo. Todavía probó las vacunas en monos, pero simultáneamente con humanos. “Necesitábamos velocidad, y con velocidad, tienes que reconsiderar cómo vas normalmente”, dijo el Dr. Jansen, quien dirige un equipo de 650 personas.

El 23 de abril, comenzaron a probar a los cuatro candidatos con un pequeño número de voluntarios humanos en Alemania. A los dos días de recibir dos de las inyecciones, algunos sujetos desarrollaron fiebre y escalofríos, señales de que las vacunas no serían bien toleradas.

Las empresas siguieron adelante con las pruebas de las otras dos vacunas experimentales en los Estados Unidos. Una dirigió a las células a producir una proteína de pico parcial, mientras que la otra generó una proteína de pico completo. Los investigadores probaron diferentes dosis y determinaron que cualquiera de las versiones requeriría dos inyecciones para brindar la máxima inmunidad.

El domingo 7 de junio, los investigadores enviaron por correo electrónico al Dr. Jansen los primeros resultados del ensayo en etapa inicial del primer candidato a vacuna. La Dra. Jansen, preparando una presentación en su apartamento de Manhattan, se iluminó.

Los hallazgos mostraron que la inyección experimental produjo una respuesta de anticuerpos en los sujetos del estudio, una buena señal de que podría proteger contra Covid-19.

“Realmente, realmente alentador”, respondió a los investigadores por correo electrónico. "¿Cuándo puedo ver los próximos datos?"

Pfizer anunció los hallazgos completos el 1 de julio. El segundo candidato, o el máximo, no terminaría su propio estudio durante algunas semanas. Sin esos datos, las compañías no estaban seguras de cuál de los dos tomarían en la gran prueba final que los reguladores usarían para determinar si autorizarían la inyección o no.

La mayoría de los resultados no llegaron hasta el 23 de julio, el día antes de que Pfizer le dijera a la FDA que nombraría un candidato.

Como su primo, el segundo candidato también generó una fuerte respuesta inmune. Sin embargo, los sujetos informaron menos casos de fiebre y escalofríos que la primera vacuna candidata, por lo que se consideró más tolerable.

La elección fue difícil porque los candidatos eran muy cercanos, dijeron funcionarios de Pfizer. El 24 de julio, Pfizer y BioNTech acordaron elegir la segunda vacuna candidata.

“Empecé a relajarme un poco, lo que realmente no había hecho desde el comienzo de todo esto”, recordó el Dr. Jansen una semana después. "Es solo una decisión importante, importante, importante".

Cuando los investigadores se concentraron en una selección de vacunas, el equipo de fabricación de Pfizer se preparó para hacer las inyecciones con BioNTech. Dada la urgente necesidad de una vacuna, las empresas planearon fabricar suministros para las pruebas, pero también comenzar a fabricar vacunas para uso en el mundo real incluso antes de que finalizara el estudio final.

Un problema: Pfizer no tenía el equipo para fabricar una vacuna de ARNm, un proceso de fabricación nuevo y diferente.

Para ensamblar su red de producción de ARNm, Pfizer usó su propio dinero y no tomó nada del gobierno federal. Los ejecutivos dijeron que no querían dar a las agencias fuera de la FDA más influencia sobre el diseño de los ensayos.

Rival Moderna, que recibió fondos de una división del Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU., Sufrió un retraso de tres semanas en completar su propio ensayo de ARNm después de que funcionarios federales pidieron a la compañía que redujera la velocidad de inscripción para impulsar la diversidad racial y étnica de sujetos de estudio.

partir de marzo, McDermott gastó $ 500 millones para comprar y diseñar equipos, más del doble de lo que había presupuestado. Pfizer modernizó una planta de Andover, Mass., Para producir el ARNm, y asignó una fábrica de St. Louis para producir las materias primas para las inyecciones. En numerosas ocasiones volvió a los proveedores o contratistas para aumentar los pedidos.

En lugar de producir ARNm en tanques de acero gigantes, lo que agregaría meses, Pfizer usó bolsas desechables. Cada uno se ajusta al menos a 500.000 dosis.

En abril, la compañía comenzó a comprar máquinas del tamaño de un garaje para un solo automóvil que juegan un papel crucial en la producción. Estas máquinas de formulación depositan la vacuna de ARNm en la envoltura grasa o lipídica que la lleva a un objetivo celular . Sin el paso seguro, la vacuna se descompone durante el viaje.

Pfizer compró siete de las máquinas, cada una con un costo de $ 200 millones, destinadas a las plantas de la empresa en Puurs, Bélgica, y Kalamazoo, Michigan. Se tarda aproximadamente una semana en preparar un lote de dosis, que luego se somete a dos semanas de pruebas. El producto terminado se almacena a temperaturas bajo cero para mantenerse estable y potente .

McDermott y su equipo tomaron medidas para maximizar la producción. Las empresas suelen colocar una dosis de vacuna en un solo frasco para que una enfermera no necesite extraer y medir cuánto inyectar. Pfizer optó por viales capaces de contener múltiples dosis, porque llenarlos era más rápido.

Las demandas de dosis siguieron aumentando, a veces frustrando al Sr. McDermott. Era un veterano de la industria de 30 años que se convirtió en parte de Pfizer en 2009 y tiene años de experiencia en la fabricación de vacunas como la vacuna contra la neumonía Prevnar. Un ingeniero práctico, le gusta meterse debajo de la maquinaria para echar un vistazo.

Luego, el 30 de junio, los reguladores de EE. UU. Y Europa dijeron que querían que los ensayos de última etapa tuvieran muchos más sujetos de los inicialmente previstos: 30.000 en lugar de 8.000.

Eso significaba que Pfizer y BioNTech tendrían que triplicar la dosis de suministros que había planeado, en unas semanas. Y las contrapartes de investigación de vacunas de McDermott no se habían decidido por un candidato final, lo que significaba que la empresa tendría que fabricar materiales para dos candidatos.

“Fue como, 'Dios mío, no podemos hacer esto'”, dijo McDermott, recordando su reacción.

En un día, él y uno de sus ayudantes, Kevin Nepveux, recibieron una llamada de su planta belga. Los ingenieros acelerarían la preparación de las líneas de llenado para hacer más dosis de prueba. También descubrieron cómo introducir otra máquina de formulación en la instalación, lo que ayudó a preparar dosis comerciales seis meses antes.

No sería barato. McDermott, que trabajaba en su oficina central en Nueva Jersey, llamó al director financiero de Pfizer, Frank D'Amelio. “Tengo una idea y necesito $ 10 millones. ¿Es un problema? " Dijo el Sr. McDermott.

“Solo hazlo”, dijo D'Amelio.

Pfizer no estaba seguro de cuánto durarían las dosis en un refrigerador antes de caducar, y la compañía no tuvo tiempo de realizar estudios para averiguarlo. El personal de fabricación decidió ir a lo seguro y enviar los suministros a temperaturas subárticas.

En abril, Pfizer comenzó a trabajar con contratistas para crear un contenedor para mantener frías las inyecciones. La caja del tamaño de una maleta podría contener casi 5,000 dosis. Para probarlo, la compañía transportó contenedores en cientos de viajes alrededor del mundo, visitando Dubai, África e incluso las puertas de los empleados de Pfizer.

El hijo mayor del Sr. Nepveux estaba visitando la casa de sus padres en Nueva Jersey cuando llegó un paquete. "Cuando lo entregaron, pensó que era una especie de enfriador de cerveza elegante", dijo Nepveux.

Justo antes del fin de semana del 4 de julio, el equipo de McDermott mostró el contenedor a sus colegas. El equipo estaba emocionado por el rápido cambio. Luego vino la reacción del Sr. Bourla.

"¿Qué diablos va a hacer CVS con 5.000 dosis?" él dijo. Las farmacias administradas por CVS Health Corp. y los consultorios médicos, dijo, necesitarían recibir menos dosis.

El equipo del Sr. McDermott volvió a la mesa de dibujo. Pfizer ahora planea lanzar un paquete de 25 viales o 125 dosis el próximo año.

La decisión de seguir adelante con la segunda vacuna candidata, tomada a finales de mes, fue otro golpe. Mientras los colegas en la llamada aplaudían el hito, McDermott hizo algunos cálculos en su cabeza y gimió.

Su equipo había anticipado que el primer candidato sería la elección. El segundo requería una dosis mayor, lo que significaba que se podían empaquetar menos inyecciones en un vial.

En ese momento, Pfizer tenía como objetivo hasta 100 millones de dosis para 2020. McDermott preguntó si podían volver a 80 millones. El Sr. Bourla no cedería. "Encuentra una manera", dijo.

El juicio de última etapa, autorizado para comenzar el 27 de julio, comenzó rápidamente. En cuestión de horas, los primeros cuatro voluntarios sanos recibieron inyecciones en el Centro Médico de la Universidad de Rochester en el norte del estado de Nueva York.

Evaluar si la vacuna experimental protegía contra Covid-19 significaba encontrar personas para las pruebas en lugares donde un sujeto del estudio tenía una buena probabilidad de exponerse. Luego, los investigadores pudieron ver si desarrollaron síntomas o no, y si habían tomado la vacuna o el placebo.

La empresa implementó modelos matemáticos que redujeron las tasas de infección a códigos postales para identificar los puntos calientes.

Los investigadores esperaban que la gravedad de la enfermedad animara a las personas a inscribirse. Unos 20.000 inscritos hasta agosto. Sin embargo, a finales de mes, la inscripción se había desviado.

Hubo dos problemas. La gente no se estaba registrando en las áreas objetivo tan rápido como esperaban las empresas. Y los modelos matemáticos no estaban haciendo un buen trabajo en la predicción de puntos calientes de virus más de unas pocas semanas después.

El virus se había trasladado a otros lugares cuando los sujetos se unieron al estudio fundamental y se inyectaron ambas. Debido a los esfuerzos locales para frenar la pandemia, las tasas de infección estaban cayendo en lugares como el estado de Nueva York y Washington donde los investigadores habían estado reclutando.

"Es como un rompecabezas, y el rompecabezas está cambiando", dijo el Dr. Jansen.

El Dr. Jansen convocó a investigadores e informáticos el 1 de septiembre para revisar el comportamiento del virus y realizar cambios en el ensayo.

En cuestión de días, los investigadores dejaron de inscribir pacientes en ciertos sitios, incluso en la ciudad de Nueva York. Aumentaron los objetivos de contratación en puntos calientes emergentes como Argentina. También ampliaron la prueba en 14.000 sujetos para aumentar las probabilidades de exposición.

Aún así, a principios de octubre, se habían enfermado menos sujetos de los esperados. Los científicos de Pfizer estaban perplejos. Quizás los sujetos del estudio estaban tomando precauciones para mantenerse saludables, como usar máscaras y distanciarse social, teorizaron los investigadores. Tal vez las pruebas autorizadas por la FDA que Pfizer estaba usando para confirmar los casos no eran precisas, dijo el Dr. Jansen.

Pfizer dejó de procesar los resultados de las pruebas y pidió a la FDA que permitiera el uso de una prueba diferente. Mientras tanto, la FDA quería que Pfizer esperara hasta que 64 sujetos se enfermaran antes de echar un vistazo, en lugar de solo 32, como había planeado la compañía.

Cuando las dos partes llegaron a un acuerdo a principios de noviembre, el problema era discutible: 94 personas se habían enfermado, lo que provocó una revisión preliminar que encontró que la vacuna era más del 90% efectiva y parecía segura.

El Sr. Bourla se enteró de los resultados el domingo por la tarde. Cuando entregó los hallazgos a altos funcionarios de la compañía en una llamada, Bourla dijo que la gente se levantó de un salto de sus sillas.

Para comenzar a acumular suministros, a mediados de agosto, la compañía comenzó a producir dosis en su fábrica de Bélgica que podrían comenzar a usarse de inmediato si algún país lo autorizaba.

A finales de septiembre, la empresa había reservado 1,5 millones de dosis para congelarlas y enviarlas.

Sin embargo, la mayor parte de la red de fabricación de Pfizer no estaría lista para disparar hasta octubre. La instalación, prueba y certificación de las máquinas fabricadas correctamente llevó semanas, culminando con las ejecuciones de ingeniería en septiembre.

Buscando soluciones alternativas, McDermott modificó el proceso de producción de una manera que pensó que agregaría 5 millones de dosis más a la semana. Pero al final, a pesar de producir suficiente ARNm para 100 millones de dosis, Pfizer y sus socios incurrieron en un retraso de tres semanas para obtener suficientes materias primas para producir la nanopartícula lipídica que envuelve la vacuna. El 9 de noviembre, Pfizer reveló que produciría 50 millones de dosis este año, la mitad de lo que quería Bourla.

Aún así, el director ejecutivo está mirando el lado positivo. “Siempre trato de apuntar a las estrellas, porque sé que incluso si lo pierdes, aterrizarás en algún lugar de la luna”, dijo. "Pero ahora mismo parece que aterrizamos, más o menos, en las estrellas".